Rickettsia-diagnostik i Danmark 2008-2015

Rickettsiose er en vektorbåren infektion, der skyldes bakteriearten Rickettsia. Rickettsia er en obligat intracellulær bakterie, som kan inddeles i to undergrupper: Spotted fever group (SFG) og typhus group (TG), som hver dækker over en række arter. Bakterien findes i hele verden og kan overføres ved flåtbid og /eller insektbid (især lus og lopper).

Infektioner med SFG-rickettsier er de hyppigst forekommende rickettsioser blandt rejsende og omfatter bl.a. Rickettsia africae (afrikansk flåtbidsfeber, African tick-bite fever (ATBF)), R. rickettsii (Rocky Mountain spotted fever (RMSF)) og R. conorii (Fiévre Boutonneuse).

Det primære reservoir for SFG er smågnavere og rådyr, og bakterien overføres til mennesker via flåter og lopper. Der findes flere end 16 forskellige rickettsier, hvoraf flere forekommer i Europa og USA. R. africae findes bl.a. i Afrika, syd for Sahara, og på De Franske Antiller. Det er især rejsende, der er på safaritur til fods (i græs og buskads) og jagtferie, der er i risiko for afrikansk flåtbidsfeber.

Herhjemme er forskellige arter af Rickettsia fundet i flåter, der er fjernet fra både rådyr og fra hunde. Det er derfor muligt, at smitte med SFG-rickettsier kan forekomme i Danmark, fx ved bid af skovflåter, især Ixodes ricinus.

Gruppen TG omfatter R. prowazekii (epidemisk plettyfus, epidemic typhus/sylvatic typhus) og R. typhi (endemisk plettyfus, murine typhus). Infektioner med TG-rickettsier er sjældent diagnosticeret. Det primære reservoir for R. prowazekii er mennesker, og kropslus er den vigtigste vektor. For R. typhi er det væsentligste reservoir rotter, mens den vigtigste vektor er rotteloppen. Derfor er infektioner af rickettsier i TG-gruppen forbundet med fattigdom og dårlig hygiejne. Endemisk plettyfus findes over hele verden, men med højest prævalens i tropiske/subtropiske områder med kystlinje og i storbyer med dårlig vektor- og reservoirkontrol. I Europa ses sygdommen primært hos indvandrere og socialt udsatte som hjemløse.

Symptomer

Symptomerne på rickettsiose kendetegnes ved en kombination af feber, udslæt, hovedpine og/eller eschar, dvs. et karakteristisk skarpt afgrænset sår med mørk/sort sårskorpe. Dette sår sidder, hvor flåten/flåterne har bidt sig fast, ofte på underekstremiteterne. Sygdommen varierer fra helt milde og selvbegrænsende tilfælde til svære forløb med potentielt fatale komplikationer. Inkubationstiden er typisk 2-14 dage. Eschar kan ses ved flere SFG, men sjældent ved TG. Der kan således være både kliniske lighedstegn og forskelle imellem SFG og TG. Andre symptomer kan være hoste, konfusion, kulderystelser, muskelsmerter, hævede lymfeknuder, opkastninger, mavesmerter, diarre, gulsot og kvalme.

Diagnostik

På Statens Serum Institut anvendes PCR til direkte påvisning af Rickettsia og serologi til påvisning af specifikke antistoffer. Prøven til PCR bør tages tidligt i forløbet og før relevant antibiotikabehandling, idet analysefølsomheden ellers kan reduceres. Har patienten eschar, kan diagnosen ofte stilles på sygehistorie og klinik og kan derefter konfirmeres ved laboratoriediagnostik. Ved PCR-undersøgelse af skrab eller biopsi af eschar kan op til 75 % af tilfældene bekræftes. Hos patienter uden eschar kan man i den akutte fase af sygdommen påvise Rickettsia i vævsbiopsier/lymfeknuder ved PCR. Et negativt PCR-resultat udelukker således ikke rickettsiose, og ved fortsat mistanke bør denne analyse derfor suppleres med undersøgelse for antistoffer mod Rickettsia i mindst to på hinanden følgende serumprøver. Den anvendte PCR-metode kan påvise samtlige Rickettsia-arter, og efterfølgende sekventering sikrer artsidentifikation.

Ved de fleste rickettsioser kan en stigning i antistofniveauet påvises efter to ugers sygdom, og hos over 90 % ses en titerstigning efter yderligere 2-3 uger. Derfor bør en prøve altid efterfølges af en ny serologisk analyse 2-3 uger efter første analyse. Et positivt antistofrespons alene uden klinisk manifestation er oftest ikke tegn på en aktuel Rickettsia-infektion. IgG-antistoffer imod Rickettsia kan påvises op til et år efter infektionen. Den tidligere anvendte Weil-Felix-reaktion (agglutinationstest) blev i 2008 erstattet af påvisning af specifikke antistoffer ved Immunfluorescens Assay (IFA), hvor slides, der er coatet med helcellebakterier, inkuberes med patientserum. Man udnytter, at der er krydsreaktion imellem de forskellige Rickettsia-arter inden for henholdsvis SFG og TG. Cut-off-niveauet for IFA er på SSI ændret fra det anbefalede cut-off fra producenten og justeret i forhold til baggrundsniveauet i den danske befolkning efter test af danske bloddonorer. Dette er i overensstemmelse med det amerikanske Centers for Disease Control and Prevention (CDC), som har påvist, at 5-10 % af befolkningen i USA er positiv ved anvendelse af den lave cut-off (≥64) for IgG. En hævning af grænsen for en positiv diagnose vil mindske sandsynligheden for falsk-positiv diagnostik. Ifølge CDC kan antistofrespons mod R. africae, som er en del af SFG-gruppen, ske med op til 4 ugers forsinkelse fra sygdomsstart.

Seroprevalens af rickettsia

I en periode fra 1. juli 2008 – 19. oktober 2015 testede SSI 2.819 prøver indsendt fra Danmark, 85 % (2.404 prøver) blev undersøgt med serologi og 15 % (415 prøver) med PCR. I alt 726 prøver (30 %) var IgG- og/eller IgM-positive for Rickettsia-antistoffer, og 43 (11 %) var positive i PCR for Rickettsia-species.

I perioden blev 769 prøver fra 591 personer fundet positive i enten PCR og/eller serologi (IgM og/eller IgG). Kun 11 personer testede positivt i både PCR og serologi.

Aldersgennemsnittet var 42,5 år, og de fleste personer med et positivt testsvar (129) blev fundet i aldersgruppen 41 til 50 år, figur 1.

EPI-NYT uge 25 2016 figur 1

I forbindelse med indsendelse af prøver var der kun oplysninger om rejse eller flåtbid for få personer. I alt 200 prøver indeholdt information om udlandsrejse og 80 om insektbid. Ca. 10 % (61) af de 591 personer med et positivt testsvar var muligt inficeret efter en udlandsrejse, og ca. 5 % (28) oplyste om flåt- eller insektbid.

Det samlede antal personer med positive antistoffer (IgG og/eller IgM) var 561, 86 % (484 personer) var positive for SFG. Hovedparten, 83 % (401 personer), havde IgM-antistoffer alene, mens 9 % (44 personer) kun var positive i IgG. Andelen af personer med både positiv IgM og IgG var 8 % (39 personer). Personer med positive antistoffer (IgG og/eller IgM) for TG udgjorde en meget mindre del, 7 % (40 personer). Ca. 46 % (18 personer) havde IgM-antistoffer, 54 % (21 personer) havde kun IgG-antistoffer, og en person havde både IgM- og IgG-antistoffer. Ca. 7 % (37 personer) havde lige høje positive antistoffer for begge grupper (SFG og TG) og var derfor inkonklusive. Det højeste antal personer med et positivt testsvar blev observeret i 2013 (111 personer), tabel 1.

EPI-NYT uge 25 2016 tabel 1

Behandling

Ved klinisk mistanke om rickettsiose bør man påbegynde empirisk behandling med doxycyclin og ikke afvente resultatet af mikrobiologisk diagnostik. Det kliniske respons indsætter hurtigt, og den anbefalede dosis på 100 mg × 2 dagligt vil som regel medføre temperaturfald inden for 48-72 timer. Behandlingen bør forsættes i 48-72 timer efter symptomfrihed. Behandling af børn er omdiskuteret, men kortvarig behandling med doxycyclin synes at være uproblematisk. Behanding med doxycyclin til børn under 8 år frarådes. Aminoglykosider (gentamycin og lignende) eller bredspektrede betalactam-antibiotika (som bruges til at behandle neuroborreliose) har ingen effekt på rickettsier.

Profylakse

Man kan forebygge infektion med rickettsier ved at undgå kontakt med mulige værts- eller reservoirdyr og anvende beskyttende beklædning ved ophold i naturområder – så som støvler og lange bukser, evt. imprægneret med permethrin. Tøjet skal gerne sættes så flåterne ikke kan komme op under tøjet. Beklædning i lyse farver gør det lettere at se og fjerne eventuelle flåter. Desuden bør kroppen efterses for flåter eller andre insekt/edderkoppebid samt udslæt. Forebyggelse er også vigtig ved rejser til områder, hvor der forekommer mange flåter, fx ved safarirejser til savanner, og i skov- og jagtområder, hvor flåterne kan sidde i det høje græs. Der findes ingen vaccine mod rickettsiose.

Forskningssamarbejde

Danmark indgik i september 2015 i et skandinavisk samarbejde om flåtbårne infektioner, heriblandt rickettsioser. Projektet indeholder både metodeudvikling og kortlægning af befolkningens adfærd i risikoområder samt befolkningens forståelse af sygdommene (Scandtick Innovation). I den forbindelse vil der blive udviklet offentligt informationsmateriale til forskellige aldersgrupper.

Kommentar

Fra 2008 til 2015 er 591 personer testet positive for rickettsiose i Danmark. Der var mangelfulde informationer om årsag til prøvetagning, kliniske symptomer og rejseanamnese. Derfor er det usikkert, hvor mange af disse personer der har haft en klinisk betydningsfuld infektion. Der planlægges derfor yderligere undersøgelser for at indsamle viden om symptomer og rejseanamnese, blandt andet for bedre at kunne skelne mellem infektioner erhvervet i udlandet og i Danmark. Rickettsier af SFG-typen fx R. helvetica er som omtalt påvist i danske skovflåter, men det er endnu ikke undersøgt i detaljer, i hvor stort omfang de er årsag til klinisk sygdom i Danmark.

Det er muligt, at rickettsioser også kan erhverves i Danmark, men vi ved ikke, hvor ofte det sker, og om det giver anledning til alvorlige infektioner. Baseret på international litteratur kan symptomerne variere fra milde til alvorlige afhængigt af Rickettsia-typen og afhængig af, om infektion sker hos en rask person eller en person med et nedsat immunforsvar. Sygdommen kan behandles effektivt med antibiotika. For at vi kan indsamle viden om omfanget af Rickettsia-infektioner erhvervet i Denmark, er det vigtigt fremover på prøverekvisitionen at oplyse om årsag til prøveindsendelse, kliniske informationer og rejseanamnese, og om der har været kendt eksponering for fx flåt og /eller insektbid.

Samtidig anbefales det altid, at et positivt antistofsvar følges op med en efterfølgende prøve efter 2-3 uger.

(S. Schjørring*, K.A. Krogfelt, Afdeling for Mikrobiologi og Infektionskontrol, C.S. Jørgensen, B. Kantsø, R.F. Petersen Afdeling for Mikrobiologisk Diagnostik og Virologi, P. Valentiner-Branth, Afdeling for Infektionsepidemiologi)
*European program for Public Health Microbiology Training (EUPHEM), European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC), Stockholm, Sweden

Denne artikkelen ble opprinnelig publisert på ssi.dk